肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）作為最常見的惡性腫瘤之一，其高發(fā)病率和死亡率一直是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。靶向治療在延長HCC患者生存期方面取得了一定成效，但其整體抗腫瘤反應(yīng)仍顯不足。以巨噬細(xì)胞為靶點(diǎn)開發(fā)的免疫治療方式是近年來肝癌治療的研究熱點(diǎn)，但是巨噬細(xì)胞異質(zhì)性是目前存在的挑戰(zhàn)。近年來，多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)巨噬細(xì)胞的存在，然而其功能以及脂質(zhì)信號對巨噬細(xì)胞功能的影響還尚未闡明。

針對以上科學(xué)問題，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院楊旭光團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)展開合作，在消化領(lǐng)域權(quán)威雜志Journal of Hepatology發(fā)表了題為FABP5+ lipid-loaded macrophages process tumor-derived unsaturated fatty acid signal to suppress T-cell antitumor immunity的最新研究成果。深入探討了TME中特定巨噬細(xì)胞亞群--FABP5+脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能，揭示了脂肪酸信號對巨噬細(xì)胞功能調(diào)控的機(jī)制。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumour-associated macrophages，TAMs）是HCC腫瘤中普遍存在的先天免疫細(xì)胞，可以抑制T細(xì)胞募集和反應(yīng)。通過單細(xì)胞測序，研究團(tuán)隊(duì)揭示了HCC腫瘤組織中巨噬細(xì)胞亞群的顯著異質(zhì)性，并鑒定出一種獨(dú)特的FABP5+脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞亞群。這類巨噬細(xì)胞具備顯著的免疫抑制功能，能夠通過處理腫瘤來源的不飽和脂肪酸信號，表達(dá)多種免疫抑制分子如GAL1、GAL3、GAL9、PD-L1及PD-L2，抑制T細(xì)胞的活化，從而削弱免疫治療的療效，這一過程依賴于FABP5與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的相互作用。

為了驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠HCC模型進(jìn)行了深入的體內(nèi)和體外研究。結(jié)果顯示，FABP5+脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互作用是導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過靶向FABP5或干擾其功能削弱了FABP5+巨噬細(xì)胞的免疫抑制表型，顯著增強(qiáng)了抗腫瘤T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，并延緩了HCC的進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了HCC腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的新機(jī)制，也為開發(fā)針對FABP5+巨噬細(xì)胞的靶向免疫療法提供了理論基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究揭示了FABP5+脂質(zhì)負(fù)載巨噬細(xì)胞在肝細(xì)胞癌進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，闡明了腫瘤來源的不飽和脂肪酸通過FABP5激活過PPARγ，賦予TAMs免疫抑制特性的分子機(jī)制，為開發(fā)新的靶向該途徑的肝癌免疫治療策略提供了重要依據(jù)。

本研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、科技部重大專項(xiàng)、上海市東方英才計(jì)劃、上海市啟明星計(jì)劃、上海市自然基金等多個(gè)國家級和省級基金項(xiàng)目的資助支持。