近日，我院腫瘤一科趙愛光教授團(tuán)隊(duì)在Pharmacological Research（Q1區(qū)IF：9.3）發(fā)表了題為ARID1A is a coactivator of STAT5 that contributes to CD8+ T cell dysfunction and anti-PD-1 resistance in gastric cancer的研究論文，揭示了ARID1A缺失促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞浸潤，提高胃癌免疫治療療效，為今后胃癌免疫治療提供了重要科學(xué)依據(jù)。這是趙愛光教授團(tuán)隊(duì)繼發(fā)表LRP1B的表達(dá)與CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤及與胃癌根治術(shù)后無病生存的關(guān)系之后，又一揭示脾氣虛證相關(guān)基因與胃癌預(yù)后關(guān)系的分子機(jī)制，為“胃癌脾虛”理論提供了科學(xué)依據(jù)。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）的應(yīng)用改變了胃癌系統(tǒng)治療的格局，晚期胃癌ICIs治療已從后線前移至一線治療，但有大約80%的胃癌患者對ICI產(chǎn)生耐藥，導(dǎo)致無法獲得免疫治療的持久獲益。因此，進(jìn)一步研究對ICIs耐藥的潛在機(jī)制、提高胃癌患者免疫治療療效、改善胃癌的整體預(yù)后是臨床治療的重點(diǎn)之一。

課題組前期應(yīng)用二代測序等技術(shù)對胃癌高頻和驅(qū)動(dòng)基因突變聯(lián)合中醫(yī)證型的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，脾氣虛證與ARID1A、LRP1B、PIK3CA等基因突變密切相關(guān)，健脾法為主的中醫(yī)藥治療可能通過脾氣虛證相關(guān)基因重塑胃癌免疫微環(huán)境，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，本項(xiàng)研究是針對胃癌脾氣虛證相關(guān)基因ARID1A的進(jìn)一步探索，為今后胃癌的中西醫(yī)結(jié)合規(guī)范化診療提供參考。本項(xiàng)研究首先結(jié)合癌癥基因組圖譜TCGA-STAD數(shù)據(jù)庫和2018年至2023年在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院收集的SHLH隊(duì)列NGS測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)ARID1A突變頻率約為25%-27%，在這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中均排名靠前。隨后利用CAMOIP數(shù)據(jù)庫評估胃癌ARID1A突變患者的免疫相關(guān)浸潤情況，結(jié)果顯示，與ARID1A-WT患者相比ARID1A-MUT患者CD8+T細(xì)胞、CD4+記憶激活的T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞浸潤顯著上調(diào)，其中CD8+T細(xì)胞浸潤水平足夠豐富，并且與ARID1A突變相關(guān)，隨后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到充分驗(yàn)證。同時(shí)，進(jìn)一步探究了ARID1A介導(dǎo)的胃癌免疫抑制的潛在機(jī)制，使用RNA-seq、ChIP-qPCR、熒光素酶報(bào)告等技術(shù)發(fā)現(xiàn)ARID1A通過與STAT5協(xié)同驅(qū)動(dòng)免疫抑制細(xì)胞因子 TGF-β1和NOX4轉(zhuǎn)錄，靶向STAT5可改善ARID1A-WT小鼠皮下胃癌模型中的CD8+ T細(xì)胞功能障礙并提高抗PD-1療效。

趙愛光教授團(tuán)隊(duì)秉承全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室導(dǎo)師、上海市名中醫(yī)邱佳信教授“胃癌脾虛”的學(xué)術(shù)思想，長期致力于胃癌的臨床和機(jī)制研究，形成以“健脾法”為核心的胃癌中醫(yī)精準(zhǔn)化診療方案并推廣應(yīng)用，降低胃癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長進(jìn)展期胃癌總生存時(shí)間、改善預(yù)后，研究成果多次獲得中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)、上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。

我院腫瘤一科趙愛光主任醫(yī)師的2024屆博士畢業(yè)生馬芳琪、2022級博士生任明名為本文共同第一作者，趙愛光主任醫(yī)師為論文通訊作者。本項(xiàng)研究工作得到國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究專項(xiàng)（2017YFC1700605）、國家自然科學(xué)基金（No.82004133）、上海市2021年度“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究專項(xiàng)上海市中醫(yī)腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（21MC1930500）和國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目（ZYYCXTD-D-202208）的資助。