食管癌是嚴重威脅人類健康的消化道疾病。中醫(yī)中藥在食管癌治療過程中一直發(fā)揮著重要的作用，中醫(yī)將食管癌歸為“噎膈”的范疇，噎即噎塞，指吞咽之時，哽阻不順；膈為格拒，指胸膈阻塞，飲食不下或食入則吐。清代吳靜峰輯撰的《醫(yī)學(xué)噎膈集成》是我國最早的噎膈專著，此書也是噎膈醫(yī)療實踐的真實記載。其開篇方劑便是醫(yī)圣張仲景的吳茱萸湯（吳茱萸三錢、人參三錢、生姜五錢、紅棗五枚），書中記載了吳茱萸湯是仲景治療反胃、噎膈的首方之選。

  上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海市中醫(yī)藥研究院中醫(yī)腫瘤研究所賈立軍教授團隊選取中藥吳茱萸中主要活性成分—吳茱萸堿（Evodiamine，Evo），針對其抗食管癌效果及相關(guān)的分子調(diào)控機制，開展了深入研究。近期，團隊以研究論文形式在國際權(quán)威期刊《Phytomedicine》上發(fā)表了最新研究成果: Evodiamine inhibits ESCC by inducing M-phase cell-cycle arrest via CUL4A/p53/p21 axis and activating noxa-dependent intrinsic and DR4-dependent extrinsic apoptosis。

  團隊成員首先利用體外細胞模型和體內(nèi)小鼠模型，證實了Evo的抗腫瘤活性以及體內(nèi)用藥安全性。然后，通過RNA seq高通量測序技術(shù)和KEGG通路分析，發(fā)現(xiàn)細胞周期分布改變是Evo誘導(dǎo)食管鱗癌細胞（Eca109）出現(xiàn)的明顯細胞表型變化。因此該研究聚焦于Evo對ESCC細胞周期阻滯，實驗結(jié)果表明，Evo處理食管鱗癌細胞24 h后，可通過下調(diào)CUL4（Cullin4）E3連接酶表達，抑制p53蛋白的降解，激活p21表達，從而誘導(dǎo)食管鱗癌細胞發(fā)生M期的細胞周期阻滯。

  隨后，通過對食管鱗癌細胞形態(tài)變化的觀察，團隊成員發(fā)現(xiàn)當Evo處理食管鱗癌細胞延長至48 h后，細胞具有顯著細胞凋亡收縮特征，對其誘導(dǎo)凋亡的機制進行研究發(fā)現(xiàn)：Evo誘導(dǎo)食管鱗癌細胞凋亡是通過誘導(dǎo)Noxa依賴的內(nèi)源性凋亡和DR4依賴的外源性凋亡。

  綜上，該團隊在本研究中聚焦在吳茱萸的重要活性成分Evo的抗食管癌效果與機制研究。首次在體內(nèi)外驗證Evo抑制食管鱗癌細胞增殖的作用，闡明其抗食管鱗癌的機制是通過CUL4A/p53/p21信號通路誘導(dǎo)M期細胞周期阻滯，同時觸發(fā)Noxa依賴的內(nèi)源性凋亡和DR4依賴的外源性凋亡細胞凋亡。團隊期望以上研究能為吳茱萸堿向臨床轉(zhuǎn)化，開展抗食管鱗癌治療提供一定的科學(xué)依據(jù)。

吳茱萸堿抑制食管鱗癌細胞增殖的機制示意圖

  上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華臨床醫(yī)學(xué)院2022屆博士研究生張荔和我院中醫(yī)腫瘤研究所李立輝副研究員為本論文的共同第一作者；我院賈立軍研究員為本論文的通訊作者。